头孢哌酮钠

头孢哌酮钠ToubaopaitongnaCefoperazone Sodium
    
    本品为（6R，7R）-3-[[（l-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-7-[（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。按无水物计算，含头孢哌酮（C25H27N9NaO8S2）不得少于88.0%。
    【性状】 本品为白色至微黄色粉末或结晶性粉末；无臭；有引湿性。
    本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，在丙酮或乙酸乙酯中不溶。
    比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-15°至-25°。
    【鉴别】 （1）取本品约0.5g，加水5ml振摇使溶解，用75%乙醇稀释制成每1ml中约含头孢哌酮10mg的溶液，作为供试品溶液；另取头孢哌酮对照品适量，加pH7.0磷酸盐缓冲液适量使溶解，用75%乙醇稀释制成每1ml中约含头孢哌酮10mg的溶液，作为对照品溶液；另取头孢哌酮对照品和头孢唑林对照品各适量，加pH7.0磷酸盐缓冲液适量使溶解，用75%乙醇稀释制成每1ml中约含头孢哌酮和头孢唑林各10mg的溶液，作为系统适用性溶液。照薄层色谱法（通则0502）试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-醋酸-水（5：2：2：1）为展开剂，展开，晾干，先置紫外灯254nm下检视，再置碘蒸气中显色。系统适用性溶液应显示两个清晰分离的斑点；供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液主斑点相同。
    （2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
    （3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1089图）一致。
    （4）本品显钠盐鉴别（1）的反应（通则0301）。
    以上（1）、（2）两项可选做一项。
    【检查】 酸度 取本品，加水制成每1ml中约含头孢哌酮0.25g的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为4.5～6.5。
    溶液的澄清度 取本品5份，各0.6g，分别加水5ml使溶解，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓。
    吸光度 取本品约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401）， 在430nm的波长处测定吸光度，不得过0.15。
    有关物质 取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另精密称取杂质A对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含15μg的溶液，作为杂质对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液、杂质对照品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质A按外标法以峰面积计算，不得过3.0% ，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%），供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰忽略不计。
    头孢哌酮聚合物 照分子排阻色谱法（通则0514）测定。
    色谱条件与系统适用性试验 用葡聚糖凝胶G-10（40～120μl）为填充剂，玻璃柱内径1.0～1.4cm，柱长30～40cm。以pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液[0.1mol/L磷酸氢二钠溶液-0.1mol/L磷酸二氢钠溶液（61：39）]为流动相A，以水为流动相B，流速约为每分钟1.5ml；检测波长为254nm。取1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液100～200μl，注入液相色谱仪，分别以流动相A、B为流动相测定，记录色谱图。按蓝色葡聚糖2000峰计算，理论板数均不低于300，拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93～1.07之间，对照溶液主峰与供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。称取头孢哌酮钠约0.2g，置10ml量瓶中，加1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。量取100～200μl注入液相色谱仪，用流动相A进行测定，记录色谱图。高聚体的峰高与单体与高聚物之间的谷高比应大于2.0。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液100～200μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。
    对照溶液的制备 取头孢哌酮对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含头孢哌酮0.1mg的溶液。
    测定法 取本品约0.2g，精密称定，置10ml童瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。立即精密量取100～200μl注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液100～200μl注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，记录色谱图。按外标法以头孢哌酮峰面积计算，含头孢哌酮聚合物的量不得过0.4%。
    残留溶剂 照残留溶剂测定法（通则0861）测定。
    色谱条件与系统适用性试验 以100%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱，柱温为40℃，维持15分钟，进样口温度为200℃，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为70℃，平衡时间为30分钟。取系统适用性溶液顶空进样，按乙腈、丙酮、异丙醇和丁酮（内标）顺序出峰，乙腈、丙酮和异丙醇峰间的分离度均应符合要求。
    内标溶液的配制 称取丁酮适量，用水稀释制成每1ml中约含200μg的溶液，作为内标溶液。
    系统适用性溶液的制备 称取乙腈、丙酮和异丙醇各适量，用内标溶液稀释制成每1ml中约含丙酮、异丙醇各500μg，乙腈40μg的溶液；精密量取5ml，置顶空瓶中，密封，作为系统适用性溶液。
    供试品溶液的制备 取本品约1.0g，精密称定，置10ml量瓶中，加内标溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（1）。精密量取供试品溶液（1）与内标溶液各2ml，置顶空瓶中，密封，作为供试品溶液。
    对照品溶液的制备 根据实验确定的具体检测对象，配制对照品溶液。分别精密称取各溶剂适量，用内标溶液定量稀释制成规定浓度的溶液，作为混合对照品溶液，混合对照品溶液中各溶剂的浓度分别为每1ml中含丙酮2mg，乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、甲基异丁基酮各0.5mg，甲醇、环己烷各0.3mg，四氢呋喃70μg，二氯甲烷60μg，乙腈41μg；精密量取混合对照品溶液与供试品溶液（1）各2ml置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。
    测定法 首先取甲烷气体顶空进样，记录甲烷的保留时间作为色谱系统的死时间t0）；再取供试品溶液顶空进样，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有色谱峰，按下式计算各色谱峰的保留时间（tR）相对于丁酮保留时间[tR（丁酮）]的相对调整保留时间（RART）：
    
    将得到的RART值与附表的RART值比较，确定供试品中的残留溶剂种类；再制备相应的对照品溶液，取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，按标准加入法以峰面积计算，丙酮的残留量不得2.0%，乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲醇、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与乙腈的残留量均应符合规定。
    水分 取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不过5.0%。
    重金属 取本品1.0g，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。
    可见异物 取本品5份，各3.0g，加微粒检查用水溶解后，依法检查（通则0904），应符合规定。（供无菌分装用）
    不溶性微粒 取本品3份，加微粒检查用水制成每1ml中含30mg的溶液，依法检查（通则0903），每1g含l0μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。（供无菌分装用）
    细菌内毒素 取本品，依法检查（通则1143），每1mg头孢哌酮中含内毒素的量应小于0.050EU。（供注射用）
    无菌 取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）
    【含量测定】 取本品，照头孢哌酮项下的方法测定，即得
    【类别】 β-内酰胺类抗生素，头孢菌素类。
    【贮藏】 密封，冷处保存。
    【制剂】 注射用头孢哌酮钠
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    附：
    杂质A
    
    （5aR，6R）-6-[[（2R-2-[[（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基）甲酰基]氨基]-2-（4-羟基苯基）乙酰基]氨基]-5a，6-二氢-3H，7H-氮杂环丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7（4H）-二酮